类器官周报：蝙蝠类器官揭示抗病毒免疫机制；褪黑素与PGE2协同促进肠道类器官再生；新型类器官模型助力阿尔茨海默病研究

5月21日，维也纳生物中心研究团队在《Nature Immunology》发表研究，利用埃及果蝠组织构建了呼吸道和肠道类器官模型，解析蝙蝠上皮免疫应答的关键特征。研究建立了蝙蝠鼻腔、支气管、肺泡及小肠的气液界面（ALI）培养和三维类器官模型，再现了体内上皮的细胞多样性。单细胞RNA测序显示，蝙蝠呼吸道类器官包含多种细胞类型，小肠类器官则模拟了体内上皮结构。蝙蝠类器官在未受IL-13刺激时杯状细胞稀少，提示体内环境信号对上皮分化的调控作用。

与人类类器官相比，蝙蝠上皮细胞组成性高表达天然免疫效应分子，包括干扰素刺激基因（ISGs）和补体系统成分。其中，Ⅰ型干扰素IFNε的组成性表达尤为显著，通过免疫荧光证实其在蝙蝠小肠绒毛和呼吸道基底细胞中的定位。CRISPR–Cas9敲除IFNE基因后，蝙蝠小肠类器官的基础ISG表达降低，对水疱性口炎病毒（VSV）的易感性增加，证实IFNε在组成性抗病毒准备中的作用。

当感染马尔堡病毒（MARV）、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）、甲型流感病毒（H1N1）或仙台病毒（SeV）时，蝙蝠类器官迅速诱导Ⅰ型（IFNβ）和Ⅲ型（IFNλ1/λ3）干扰素，引发强烈的ISG激活。批量RNA测序显示，MARV感染蝙蝠肺泡类器官和鼻腔ALI后，病毒防御和干扰素信号通路显著上调，其中IFNλ3样基因诱导最为显著。相比之下，感染MARV的人类支气管ALI尽管支持病毒复制，但未能引发类似的ISG应答。

蝙蝠IFNλ3的独特之处在于其不依赖病毒的自我放大能力：IFNλ3不仅是效应分子，还作为ISG通过IRF9依赖的反馈回路诱导自身表达。这种自我维持机制可能增强了蝙蝠上皮抗病毒应答的持久性。IFNα2）或IFNλ1/λ3干扰素处理可显著抑制蝙蝠类器官中的病毒复制，且不受处理时间（感染前、中、后）的影响。Ⅲ型干扰素表现出更持久的抗病毒效应，ISG表达在干扰素洗脱后仍维持24小时，而Ⅰ型干扰素的作用则较为短暂。通过基因敲除IRF9、IFNAR2或IFNLR1，蝙蝠类器官的抗病毒应答受损，对SINV的易感性增加，突显两条干扰素通路在病毒限制中的关键作用。

该研究揭示，蝙蝠上皮细胞通过IFNε驱动的ISG组成性表达与诱导性Ⅰ/Ⅲ型干扰素应答的协同作用，限制病毒扩散并避免过度炎症。IFNλ3的自我放大通路可能是蝙蝠为平衡抗病毒防御与组织稳态而进化出的关键适应性机制。这些发现为探索基于IFNλ的黏膜免疫增强疗法提供了理论依据。尽管类器官平台捕获了上皮固有免疫，但缺乏免疫细胞成分，未来需整合基质细胞或免疫细胞以完善模型。

2025年5月19日，韩国釜山大学研究团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表研究，揭示褪黑素与前列腺素E2（PGE2）联合可显著激活YAP信号通路，促进肠道上皮细胞再生。肠道在炎症或化疗损伤时依赖复苏干细胞（RSCs）再生，而PGE2是RSCs的重要激活因子。研究发现，褪黑素不仅能激活YAP信号、诱导类器官静息，还能协同PGE2提升RSC数量和修复效果。

褪黑素被称为“睡眠激素”，但肠道内分泌细胞也是褪黑素的主要分泌源。研究发现，将小鼠肠道类器官置于褪黑素环境中，细胞增殖会暂时停止，进入“静息待命”状态，同时YAP通路被强烈激活，表明褪黑素在肠道再生中可能发挥重要作用。单细胞测序显示，褪黑素能“改造”肠道内分泌细胞，促使其产生新的细胞亚群EEC2，干性显著增强，拥有更强的再生潜力。褪黑素处理使肠道类器官分枝减少、增殖下降，细胞周期停滞，静息细胞比例上升，同时富集损伤响应上皮基因，YAP信号显著激活并发生核转位，EEC2亚群比例升高、干性增强。

当褪黑素与PGE₂联合使用时，肠道类器官中Sca-1+ RSCs数量明显增加，依赖于EP4受体通路，YAP信号通路激活速度更快、程度更强，表明二者协同作用能更高效地推动肠道再生。在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，褪黑素与PGE₂联合处理的小鼠体重恢复最快，肠道炎症最轻，组织修复效果最佳，肠道中YAP通路提早被激活，Sca-1+细胞数量增多，证实联合治疗能有效促进肠道再生。

该研究发现褪黑素不仅调节睡眠，还在肠道修复中发挥关键作用，通过激活YAP信号、诱导静息状态和重塑内分泌细胞干性，协同PGE2增强RSC生成与组织再生能力，为肠道损伤后的再生治疗提供了新的分子靶点与联合干预策略。

2025年5月8日，清华大学深圳国际研究生院吴耀炯团队在《Advanced Science》发表研究，开发了一种基于旋转生物反应器构建微球皮肤类器官的方法。该类器官由核-壳结构组成，模拟双层皮肤结构，壳由人角质形成细胞组成，核包含人真皮成纤维细胞和胶原蛋白。通过两步法构建：首先形成核心，随后与HaCaT细胞共培养形成表皮壳。优化后，HaCaT细胞在21天内形成7层异质性表皮结构，维持高E-钙粘蛋白表达和细胞连接完整性。

研究团队利用该类器官评估药物对表皮发育的影响。EGF和bFGF显著提升表皮与真皮层增殖细胞比例，促进表皮增厚。顺铂处理显示低浓度可减少角质形成细胞数量，但高浓度未进一步减少，且细胞连接随浓度增加而破坏。该模型成功量化药物对增殖、凋亡及表皮完整性的动态影响。

团队还整合TCF/LEF双荧光素酶报告系统，评估Wnt/β-catenin信号对表皮再生的调控作用。实验显示，Wnt3a显著增加角质形成细胞增殖，而抑制剂IWR-1则抑制生长。0.1%米诺地尔显著激活Wnt信号通路，其促β-catenin核聚集效应与CHIR-99021相当。该模型成功验证了米诺地尔通过增强Wnt/β-catenin信号促进皮肤再生的机制，为高通量筛选毛发再生药物提供了功能性平台。

通过优化培养策略，在含原代角质形成细胞的微球类器官中成功构建了具备成熟表皮屏障的结构，模拟天然皮肤分层，并具备功能性屏障。

2025年5月2日，普渡大学研究团队在《Molecular Psychiatry》发表研究，开发了一种基于人类多能干细胞（hPSC）的血管化神经免疫类器官模型，成功复现了散发性阿尔茨海默病（sAD）的核心病理特征，并验证了其在药物研发中的应用潜力。这一模型整合了神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和血管内皮细胞，通过共培养形成具有功能性血管网络和神经免疫互作的类器官。利用sAD患者尸检脑组织提取物处理类器官，4周内诱导出Aβ病理、tau蛋白病理、神经炎症与突触损伤等核心病理特征。蛋白质组学分析显示，模型中差异表达的蛋白与人类AD脑组织蛋白特征高度重叠，验证了模型的临床相关性。

研究团队还评估了FDA批准的抗Aβ抗体药物Lecanemab，发现其能显著降低Aβ负荷并增强小胶质细胞对Aβ的吞噬作用，但存在潜在的血管损伤风险。该类器官模型具有多细胞整合、快速成模和临床关联三大优势，为解析sAD发病机制和筛选靶向药物提供了新工具，有望推动AD研究从动物模型向人类精准医学跨越。

近期，格罗宁根大学研究团队在《Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis》发表研究，揭示了营养不良与肝脏中过氧化物酶体和线粒体变化的密切关系。研究发现，低氨基酸环境下培养的肝类器官会出现过氧化物酶体减少和线粒体功能障碍。通过小鼠肝类器官模型，研究发现长时间（96小时）的氨基酸限制会显著降低过氧化物酶体膜蛋白PMP70、ACOX1和过氧化氢酶的水平，减少过氧化物酶体数量，并激活自噬通量。自噬的增加可能是细胞器减少的原因之一。

研究还测试了不同PPAR-α激动剂对过氧化物酶体损失的预防作用。结果显示，二十二碳六烯酸（DHA）能够部分阻止过氧化物酶体和线粒体蛋白在氨基酸限制条件下的损失，而其他化合物如WY-14643和亚油酸（LA）效果甚微。DHA能够防止过氧化物酶体和线粒体中参与脂肪酸β-氧化、三羧酸循环和氧化磷酸化的蛋白质减少。然而，DHA对细胞内甘油三酯（TG）水平的影响较为复杂，高浓度DHA甚至导致TG进一步积累。

总的来说，DHA在小鼠肝类器官模型中能够防止部分过氧化物酶体和线粒体蛋白的损失，为改善严重营养不良患者的肝脏健康提供了新的潜在方向。未来需要在更符合生理条件的动物模型和临床试验中进一步验证DHA的效果。